Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni ad 5

W związku z tym zbadaliśmy, czy leczenie myszy LFS metforminą na poziomach terapeutycznych u ludzi wywołałoby sygnalizację antyproliferacyjną (22). Wstrzyknięcie ip metforminy w dawce 250 mg / kg masy ciała odzwierciedlało kaskadę sygnalizacyjną autofagii / GSK3 / cykliny Dl, jak zaobserwowano w hodowanych komórkach (Figura 2C). Warto zauważyć, że poziomy pY-GSK i cykliny D1 ponownie były bardziej wrażliwe na metforminę niż pT-AMPK (Figura 2C). Było to zgodne ze sprawozdaniem, że indukcja pT-AMPK przez metforminę nie może być wykryta w tkankach w przeciwieństwie do komórek hodowanych (23). W oparciu o te wyniki, testowaliśmy wykonalność badania przeżycia bez raka u myszy p53172H / H leczonych metforminą w wodzie do picia. Wykazano wcześniej, że dawka metforminy 1,25 mg / ml w wodzie do picia powoduje stężenie w osoczu w zakresie terapeutycznym obserwowanym u ludzi i hamuje wzrost ksenoprzeszczepu u myszy (22, 24). Grasica myszy karmionych metforminą wykazała zależny od dawki spadek zużycia tlenu i indukcję kaskady sygnalizacji antyproliferacyjnej (rysunek 2D). Rozpoczęcie leczenia metforminą w dawce 1,25 mg / ml po odsadzeniu myszy (w wieku około 4 tygodni) zwiększyło średni czas przeżycia wolnego od raka o 22% i 27%, podczas gdy leczenie metforminą 0,2 mg / ml wykazało jedynie tendencję do zwiększony czas przeżycia (ryc. 2E). Chociaż mniej skuteczne w przedłużaniu przeżycia bez raka niż w podejściu genetycznym, poprawa przeżycia przez leczenie metforminą była mimo wszystko godna uwagi, ponieważ chłoniaki mogą rozwinąć się wcześnie u myszy p53172H / H. Metformina hamuje funkcję mitochondrialną i aktywuje sygnalizację antyproliferacyjną u pacjentów z LFS. Następnie zbadaliśmy, czy metformina może wywoływać podobne efekty u pacjentów z LFS. W ramach protokołu klinicznego badającego bezpieczeństwo i tolerancję metforminy, zdrowi pacjenci z LFS niosący mutanty linii zarodkowej TP53 byli badani pod kątem funkcji mitochondrialnych i biomarkerów antyproliferacyjnych przed (tydzień 0), podczas (tygodnie 8 i 14) i po (tydzień 20) metformina leczenie (dodatkowa tabela 2 i dodatkowa figura 5A) (25). Próbki krwi pobierano we wskazanych punktach czasowych, a komórki jednojądrzaste (MNC) izolowano do jednoczesnych pomiarów OCR i pozakomórkowej szybkości zakwaszania (ECAR), odpowiednio, jako markerów metabolizmu oksydacyjnego i glikolitycznego. Leczenie metforminą w maksymalnej dawce 2000 mg na dobę w 8 i 14 tygodniu znacznie zmniejszyło OCR, a także stosunek OCR do ECAR jako wskaźnik metabolizmu oksydacyjnego, podczas gdy 6 tygodni eliminacji leku w 20 tygodniu spowodowało odzyskanie oddychania (Figura 3A i uzupełniająca figura 5B). Jako kontrolę potwierdziliśmy, że ostre usunięcie metforminy w przygotowaniu do testu nie wpływa na hamowanie (dodatkowa Figura 6)
[przypisy: ciałka ketonowe, narodowy fundusz zdrowia skierowania, wartości odżywcze produktów ]
[patrz też: schuring, młody jęczmień odchudzanie efekty, ciałka ketonowe ]