Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni ad 6

Leczenie metforminą ujawniło wzorzec zwiększonej aktywacji NQO1, LC3-II i pY-GSK3 oraz zmniejszonej cykliny D1 w MNC. Na koniec, po in vivo mierzono kinetykę odzysku fosfokreatyny mięśni szkieletowych, jako wskaźnik zdolności oksydatywnej fosforylacji za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego (31P-MRS) (7). Leczenie metforminą (tygodnie 8 i 14) zwiększyło stałą czasową PCR, dostarczając dowodów in vivo na zmniejszenie aktywności mitochondrialnej, która jest konieczna do regeneracji PCr w mięśniach (Figura 3C). Rycina 3 Preparat hamuje mitochondria i aktywuje sygnalizację antyproliferacyjną u pacjentów z LFS. (A) Wpływ metforminy na stosunek OCR i OCR / ECAR dla MNCs we krwi pacjenta z LFS (n = 13. 14). (B) Reprezentatywne immunobloty MNC od 2 z 6 badanych pacjentów. (C) Wpływ leczenia metforminą na stałą czasową odzysku PCr (Tc) po wysiłku w mięśniach szkieletowych pacjenta. (D) Hamowanie mitochondriów przeciwdziała aktywacji nowotworu zmutowanego p53 (linia przerywana). Różnice statystyczne za pomocą jednokierunkowej ANOVA (A) i dopasowanych par Wilcoxona (R). * P <0,01. W obecnym badaniu wykazaliśmy, że zaburzenie genetyczne oddychania mitochondrialnego w mysim modelu LFS może istotnie poprawić przeżywalność bez raka w związku z hamowaniem nieprawidłowej sygnalizacji proliferacyjnej spowodowanej mutacją p53 (Figura 3D). Farmakologicznie hamujące oddychanie mitochondrialne za pomocą metforminy również poprawiło przeżycie wolne od raka i odtwarzało kaskadę sygnalizacji komórkowej obserwowaną w modelu genetycznym. Co ważne, leczenie pacjentów z LFS metforminą zahamowało oddychanie we krwi MNC i wywołało podobne przekazywanie sygnału przeciw proliferacji komórek, które mogłoby służyć jako biomarkery do leczenia. Ponadto, dostarczyliśmy dowody in vivo, że metformina może zmniejszać aktywność mitochondrialną w tkance pacjentów z LFS, o której wiadomo, że powoduje mięsaka prążkowanokomórkowego, nowotwór związany z zespołem. Jednym z możliwych mechanizmów, dzięki którym rozerwanie mitochondriów zapobiegało nowotworzeniu, jest zwiększony stres oksydacyjny. Jednak ogólny spadek komórkowych poziomów ROS związany ze zmniejszeniem jądrowej NRF2 sugerował, że zwiększony stres oksydacyjny może nie być głównym mechanizmem leżącym u podstaw naszych obserwacji (Suplementowa Figura 7). Znaczną poprawę przeżycia myszy p53172H / H przez homozygotyczną mutację Polg można wyjaśnić przez zwiększoną apoptozę, ale nie wykryto tego w heterozygotycznym stanie zmutowanego Polg, jak wcześniej podano (Suplementowa Figura 8) (11, 26). Chociaż nasze badanie nie miało na celu wyjaśnienia, czy hamowanie oddychania zapobiega rakowi specyficznie w badaniu LFS, nasze wyniki są zgodne z rosnącymi dowodami wskazującymi na znaczenie mitochondriów w procesie onkogenezy [patrz też: rezonans magnetyczny kraków cennik, sanatorium busko zdrój krystyna, centrum medyczne radzymin ] [więcej w: olej z konopii indyjskiej opinie, wysepki langerhansa, gardimax medica ]