Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni ad

Funkcja mitochondrialna w ustalonym mysim modelu LFS (p53172H / H), utworzona przez knockin mysiego odpowiednika ludzkiej mutacji hotspot p53 R175H (10), została bezpośrednio zakłócona przez wprowadzenie polimerazy DNA. Mutant D257A (Polgmut) do generowania częstych mutacji mtDNA (11). Ponieważ u większości myszy p53172H / H rozwijają się grasicze chłoniaki, zmierzono mitochondrialne oddychanie tkanki grasicy, które ujawniło zmniejszone zużycie tlenu (OCR) w sposób zależny od dawki allelu Polgmut (Figura 1A). Ten spadek metabolizmu oksydacyjnego był związany ze zwiększonym poziomem mleczanu we krwi (Figura 1A). Podobnie, zmniejszono mitochondrialny kompleks I, ale zwiększony transporter glukozy 4 i heksokinazę 2, które promują glikolizę, obserwowano w mięśniu szkieletowym myszy z mutacją Polg (dodatkowa figura 1, materiał dodatkowy i nieedytowane bąki dostępne w Internecie z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI88668DS1). To metaboliczne przeprogramowanie znacząco zwiększyło przeżycie myszy LFS bez raka. W porównaniu z myszami p53172H / H, średni czas przeżycia Polg + / mut p53172H / H i podwójnie zmutowanych myszy Polgmut / mut p53172H / H był zwiększony odpowiednio o 40% i 79% (Figura 1B). Ponadto wykazując fizjologiczny wpływ hamowania mitochondrialnego na przeżycie myszy p53172H / H zaobserwowano dodatnią korelację między poziomem mleczanu we krwi a czasem przeżycia u myszy podwójnie zmutowanych (Figura 1B). Ponadto, wydłużono czas przeżycia bez raka przez mutację Polg u myszy homozygotycznych p53172H / H również u heterozygotycznych myszy p53172R / H, które mają znacznie dłuższą żywotność i bardziej dokładnie modelują genotyp, który powoduje LFS u ludzi (Supplemental Figure 2A). Figura Zaburzenie genetyczne mitochondriów odwraca nieprawidłową sygnalizację proliferacyjną i zwiększa przeżycie myszy p53172H / H. (A) OCR około 10-tygodniowych komórek grasicy myszy (n = 5. 7) i mleczanu we krwi ogonowej (średni wiek około 12 tygodni) (n = 14. 19). (B) Górny panel przedstawia wykres przeżycia Kaplana-Meiera kontrolnych p53172H / H (n = 70), Polg + / mut p53172H / H (n = 34) i myszy Polgmut / mut p53172H / H (n = 32). Dolny panel pokazuje korelację między poziomem mleczanu we krwi a czasem przeżycia Polg + / mut p53172H / H (r = 0,6, P = 0,057, n = 11) i Polgmut / mut p53172H / H (r = 0,7, P <0,01, n = 18 ) myszy. * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001. (C) Nieobloki około 10-tygodniowych tkanek grasicy p53 + / + i p53172H / H. Gwiazdki (ścieżki 7. 9) wskazują powiększone próbki grasicy z chłoniakiem. (D) Pierwotne ludzkie mioblasty transdukowane pustym wektorem (a) lub cDNA ludzkiego p53 R175H (+) były pozbawione surowicy przez 3 godziny przed immunoblottingiem. (E) lmmobodomórki próbek grasicy i śledziony pobranych od dopasowanych do wieku myszy Polg + / + i Polg + / mut w tle p53172H / H (linia 1, w wieku około 10 tygodni, linia 2, w wieku około 20 tygodni) [hasła pokrewne: szczepionka na meningokoki cena, rezonans magnetyczny pleszew, jak ugotowac kasze jeczmienna ] [podobne: pirogronian, rezonans magnetyczny kraków cennik, poradnia preluksacyjna łódź ]