Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni cd

Różnice statystyczne za pomocą jednokierunkowej ANOVA (A), testu log-rank (B, górny) i testu współczynnika korelacji Pearsona (B, niższe). Hamowanie oddychania odwraca nieprawidłową sygnalizację proliferacyjną w grasicy LFS. Ponad 70% myszy p53172H / H rozwinęło chłoniaki w grasicy (Tabela dodatkowa 1); w związku z tym zbadaliśmy tę tkankę, aby zidentyfikować biomarkery mitochondrialnego regulowanego sygnału komórkowego. Jednym z mechanizmów supresji guza p53 jest aktywacja autofagii, podczas gdy zmutowany p53, w tym ludzka mutacja R175H, może działać w sposób protumorogenny przez hamowanie autofagii (12, 13). Rzeczywiście, tkanki grasicy myszy p53172H / H wykazały obniżone poziomy autofagosomalnej błony komórkowej LC3-II związanej z błoną chromosomową (ścieżki 4. 9 w porównaniu z 1. 3, Figura 1C). Autofagia i związany z nią stres retikulum endoplazmatycznego mogą aktywować kinazę syntazy glikogenu 3. /. przez stymulowanie jego autofosforylacji przy tyrozynie 276/216 (pY-GSK3) (14. 16). Aktywny GSK3 jest niezbędny do obniżenia poziomu cykliny D1 (17), krytycznego czynnika sprzyjającego proliferacji komórek, który sprzyja tworzeniu się guzów, w tym tworzeniu się chłoniaków (18, 19). Odpowiednio, zwiększona cyklina Dl była odwrotnie skorelowana ze zmniejszeniem pY-GSK3 i autofagią u myszy p53172H / H wraz ze zmniejszoną autofagią (ścieżki 4. 9, Figura 1C). Cyklina E1, podobnie jak cyklina D1, zaangażowana w regulację cyklu komórkowego G1, pozostała niezmieniona u myszy p53172H / H, co wskazuje na specyficzny defekt w szlaku cykliny D1 (Figura 1C). Aby dodatkowo wykazać wpływ mutanta p53 R172H na ten szlak przekazywania sygnałów, zbadaliśmy odpowiedź ludzkich pierwotnych mioblastów na pozbawienie surowicy. Po 3 godzinach głodu w surowicy komórki kontrolne wykazywały zwiększoną autofagię i pY-GSK3, z których oba były blokowane przez ekspresję ludzkiego p53 R175H (homologicznego do mysiego R172H) (Figura 1D). In vivo, tkanka grasicy myszy LFS również wykazała zmiany, które były zgodne z działaniem hamującym zmutowanego p53 na autofagię i sygnalizację GSK3 (Suplementowa Figura 3). Jednym bezpośrednim skutkiem hamowania oddychania mitochondrialnego jest niższy mitochondrialny potencjał błonowy, który może indukować mitofagię / autofagię, potencjalnie zaburzając sygnalizację proliferacji u myszy LFS. Ponieważ homozygotyczne myszy Polgmut / mut przyspieszyły inwolucję grasicy, skupiliśmy się na heterozygotycznym Polg + / mut, który nie powoduje jawnego fenotypu (11), ale spowodował znaczny wzrost przeżycia wolnego od nowotworu myszy p53172H / H. Warto zauważyć, że stan Polg + / mut powodował zmniejszenie zarówno mitochondrialnej podjednostki kompleksu I, jak i poziomy aktywności w zmutowanej grasicy p53 R172H i śledzionie (Suplementowa Figura 4). To zakłócenie mitochondriów wywołało autofagię i poziom pY-GSK3, jak również poziom NAD (P) H dehydrogenazy chinonu (NQO1), podczas gdy cyklina D1 była obniżona pomimo obecności zmutowanego p53 (Figura 1E)
[przypisy: acai berry 900 cena apteka, młody jęczmień odchudzanie efekty, jedzenie niskokaloryczne ]
[hasła pokrewne: rezonans magnetyczny pleszew, wartości odżywcze produktów, czynniki ryzyka chorób układu krążenia ]