Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni (LFS) jest zaburzeniem predyspozycji do raka wywołanym przez mutacje w linii płciowej w TP53, które mogą prowadzić do zwiększonego metabolizmu mitochondrialnego u pacjentów. Jednak implikacje zmienionej funkcji mitochondriów dla tworzenia się guzów w LFS są niejasne. Tutaj donieśliśmy, że genetyczne lub farmakologiczne zaburzenie oddychania mitochondrialnego poprawia przeżycie bez raka w mysim modelu LFS, który wyraża zmutowany p53. Mechanistycznie, zahamowanie funkcji mitochondriów zwiększyło autofagię i zmniejszyło nieprawidłową sygnalizację proliferacji wywołaną przez zmutowany p53. W badaniu pilotażowym pacjenci z LFS leczeni metforminą wykazywali spadek aktywności mitochondrialnej współistniejący z aktywacją sygnalizacji antyproliferacyjnej, odtwarzając w ten sposób skutki zaburzeń czynności mitochondrialnych obserwowanych u myszy LFS. Obserwacje te wskazują, że powszechnie przepisywany lek na cukrzycę może hamować metabolizm mitochondrialny i powstawanie nowotworów w modelu LFS, wspierając jego dalsze rozważanie w zakresie profilaktyki raka u pacjentów z LFS. Wprowadzenie Coraz więcej danych sugeruje, że mitochondria odgrywają kluczową rolę w rozwoju raka poprzez różne procesy, w tym metabolizm, generowanie ROS i sygnalizację komórkową (1, 2). Zwiększoną fosforylację oksydacyjną i utlenianie kwasów tłuszczowych zaobserwowano w rozlanym chłoniaku z dużych limfocytów B, jak również w przewlekłej białaczce limfatycznej i głównym regulatorze biogenezy mitochondrialnej PGC-1. sprzyja przerzutom raka (3, 4). Ponadto, komórki mitochondrialnego DNA zubożonego (zubożone w mtDNA) komórki nowotworowe nie mogą dawać przerzutów do momentu uzyskania mTDNA gospodarza (5). Wydaje się, że mitochondria odgrywają zasadniczą rolę w postępie raka; jednak ich rola w tworzeniu guzów de novo pozostaje niejasna. Zespół Li-Fraumeni (LFS) jest autosomalnym dominującym zespołem predyspozycji do raka, spowodowanym głównie przez mutacje w linii płciowej TP53, kodujące białko supresorowe p53 (6). Wcześniej informowaliśmy, że członkowie rodziny LFS, którzy nosili mutacje TP53, mają zwiększony metabolizm oksydacyjny (7). Odkrycia te zostały potwierdzone w mysim modelu LFS, który wykazał rozróżnienie między stanami mutanta p53 i p53 w regulacji mitochondriów (8, 9). Chociaż rola mitochondriów w powstawaniu nowotworów w LFS pozostaje niejasna, ich funkcja jest ściśle zintegrowana z przeżywalnością i proliferacją komórek, co sugeruje ich zaangażowanie. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że zakłócenie funkcji mitochondriów w modelu LFS wpłynęłoby na nowotworzenie de novo. Ponadto zbadaliśmy możliwość osłabienia aktywności mitochondrialnej u pacjentów z LFS przy użyciu metforminy, dobrze tolerowanego leku przeciwcukrzycowego, który jest znany z hamowania oddychania, ale nie wykazano, że jest to działanie u ludzi. Wyniki i dyskusja Genetyczne zaburzenie mitochondriów opóźnia powstanie nowotworu de novo
[więcej w: acai berry 900 cena apteka, wstrzykiwacz do insuliny, jak ugotowac kasze jeczmienna ]
[podobne: acai berry 900 cena apteka, minocyklina, dna moczanowa leczenie ziołami ]