Mutacja przyrostu masy Med12 powoduje mięśniaki gładkie i niestabilność genomu

Mięśniaki gładkokomórkowe macicy są łagodnymi nowotworami, które mogą powodować ból, krwawienie i niepłodność u niektórych kobiet. Złożona kompleksowa podjednostka 12 (MED12) wariantów 2 eksonów jest związana z mięśniakami macicy; nie ustalono jednak przyczynowości wariantów MED12, ich genetycznego sposobu działania i ich roli w niestabilności genomu. Tutaj wygenerowaliśmy model myszy, który warunkowo eksprymuje wariant missensowy Med12 (c.131G> A) w macicy i wykazał, że sama ta zmiana promuje tworzenie i przerost mięśniaka macicy u myszy WT i zwierząt z macicznym mezenchymalnym specyficznym dla komórki Med12 usunięcie. W porównaniu ze zwierzętami WT, ekspresja Med12 c.131 G> A u warunkowych myszy Med12 (3O spowodowała wcześniejszy początek zmian mięśniaków gładkokomórkowych, które również miały większy rozmiar. Ponadto, mięśniaki gładkokomórkowe, Med12 c.131G> A odmiany o ekspresji ., rozwinęły rearanżacje chromosomalne. Wspólnie, nasze wyniki pokazują, że pospolity ludzki wariant M12 z mięsakiem gładkokomórkowym może powodować mięśniaki gładkokomórkowe u myszy poprzez zwiększenie funkcji, która powoduje niestabilność genomu, co często obserwuje się w mięśniakach gładkich u ludzi. Wprowadzenie Mięśniakowatość macicy lub włókniaki są łagodnymi nowotworami powstającymi z komórek mięśni gładkich macicy. Są one diagnozowane klinicznie u 25% kobiet w wieku rozrodczym i często wiążą się z bolesnym miesiączkowaniem, dyspareunią, krwotokiem, niepłodnością i poronieniami (1, 2) i są najczęstszą przyczyną histerektomii. Leiomyoma ma pochodzenie monoklonalne, a 40% nowotworów ma nieprawidłowości kariotypowe, w tym delecje w chromosomie 7, trisomię chromosomu 12 i rearanżacje obejmujące geny HMGA1 (6p21) i HMGA2 (12q14) (3. 5). W podejściu całego eksomów zidentyfikowano heterozygotyczne mutacje somatyczne w podjednostce złożonej z mediatora 12 (MED12, Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 300188) w około 70% mięśniaków gładkich u pacjentów z różnych grup etnicznych i rasowych (6, 7). Większość zidentyfikowanych mutacji występuje w eksonie 2 MED12. MED12 znajduje się na chromosomie X i koduje białko o masie 250 kDa, które jest podjednostką dużego kompleksu mediatora i bierze udział w regulacji transkrypcji kompleksu polimerazy II RNA. Białko MED12 jest wysoce konserwatywne wśród eukariotów (8) i odgrywa ważną rolę podczas embriogenezy, ponieważ zarodki myszy Med12 zatrzymują się na E7,5 z powodu upośledzonego tworzenia mezodermy (9). Pomimo dużej częstości występowania mutacji MED12 w ludzkich mięśniakach macicy, ich przyczynowość i sposób działania nie są dobrze poznane. Tutaj pokazujemy, że popularny wariant Med12 związany z ludzkimi mięśniakami gładkimi, Med12 c.131G> A, może sam napędzać powstawanie nowotworu w sposób zapewniający uzyskanie funkcji i powoduje niestabilność genomu. Wyniki i dyskusja Warunkowa utrata funkcji Med12 nie prowadzi do hiperplazji macicy lub mięśniaków gładkich
[hasła pokrewne: młody jęczmień odchudzanie efekty, odchudzanie przez bieganie, schuring ]
[podobne: centrum medyczne radzymin, acai berry 900 cena apteka, szczepionka na meningokoki cena ]