Sekwencjonowanie exome ujawnia mutację MCM8, która jest przyczyną niewydolności jajników i niestabilności chromosomów ad 6

Zmutowane białko MCM8 p.P149R wykazuje osłabione wiązanie z DNA i prawdopodobnie zapobiega naprawie w tych miejscach. Siostry heterozygotyczne i ich matka mają do tej pory wyjątkową historię medyczną, co jest zgodne z niezmienionym stanem nosicielstwa i nie ma znanej historii raka u rodziny. Przyszłe obserwacje i fenotypowanie dodatkowych osobników z wariantami MCM8 będzie miało ogromne znaczenie dla zrozumienia ich predyspozycji do raka. Biorąc pod uwagę spokrewniony charakter rodziny, nie można wykluczyć, że inne geny przyczyniają się do obserwowanego fenotypu klinicznego. Myszy z niedoborem Mcm8 i Mcm9 są niepłodne i mają małe gonady z powodu zubożenia komórek płciowych (5). Dodatkowo komórki somatyczne wykazują deficyty wzrostu i niestabilność chromosomową (5). MCM8 i MCM9 są nowymi regulatorami przeżycia komórek płciowych, są szybko indukowane i rekrutowane do miejsc uszkodzenia DNA, łączą się wzajemnie ze stabilizacją i promują rekrutację RAD51 do ssDNA (5, 8). Kompleks MCM8 / MCM9 jest prawdopodobnie wymagany do rozwiązania przerw w dsDNA, które występują podczas rekombinacji homologicznej w pachytenie mejozy I. Niewyeliminowanie przerw prawdopodobnie prowadzi do śmierci komórki jajowej i małych lub nieobecnych jajników u kobiet homozygotycznych pod względem tych mutacji. Fenotyp dotkniętych córek jest podobny do fenotypu u myszy z knockout. W tych córkach stwierdzono niewydolność jajników, a ich soma wykazała zwiększoną wrażliwość na MMC. Niedoczynność tarczycy nie była zgłaszana u myszy z niedoborem Mcm8, jednak nie jest jasne, czy u tych zwierząt badano czynność tarczycy. Jest możliwe, że szerszy fenotyp obserwowany w tej spokrewnionej rodzinie jest spowodowany dysfunkcją innych genów. Syndrom niestabilności genomu, taki jak niedokrwistość Fanconiego, wiąże się z wieloma dysfunkcjami endokrynologicznymi (9), w tym niedoczynnością tarczycy i niewydolnością gonad. Przyczyna endokrynopatii w zespołach niestabilności chromosomalnej jest niejasna. Niesynonimiczny SNP w eksonie 9 MCM8 (rs16991615) jest silnie związany z wiekiem naturalnej menopauzy, a metaanalizy menopauzy Badania GWAS silnie wskazują na ścieżki naprawy DNA (10. 15). Znaczenie funkcjonalne rs16991615 w starzeniu rozrodczym nie zostało wyjaśnione. Nasze badanie pokazuje, że MCM8, odziedziczony po mendlowsku, jest niezbędny do prawidłowego rozwoju gonad. Konieczne będą przyszłe badania i dalsze badania tych i dodatkowych osobników w celu zdefiniowania spektrum ludzkich fenotypów związanych z wariantami MCM8. Rola nowej drogi MCM8 / MCM9 u kobiet z idiopatycznym POF musi być dalej zbadana. Metody Dalsze informacje można znaleźć w Dodatkowych metodach. Badania genetyczne. Regiony homozygotyczne w obrębie rodziny były mapowane przy użyciu zestawu Affymetrix GeneChip Human Mapping 250K Nsp (Affymetrix)
[patrz też: młody jęczmień odchudzanie efekty, wartości odżywcze produktów, jedzenie niskokaloryczne ]
[przypisy: narodowy fundusz zdrowia skierowania, jak ugotowac kasze jeczmienna, wstrzykiwacz do insuliny ]