Sekwencjonowanie exome ujawnia mutację MCM8, która jest przyczyną niewydolności jajników i niestabilności chromosomów

Przedwczesna niewydolność jajników (POF) jest heterogennym zaburzeniem genetycznym i fenotypowym, obejmującym osoby z objawami od początkowego braku miesiączki do utraty czynności menstruacyjnej przed 40. rokiem życia. POF przedstawia hipogonadyzm hipergonadotropowy i może być częścią zespołu lub występować w izolacji. Tutaj badaliśmy 3 siostry z pierwotnym brakiem miesiączki, niedoczynnością tarczycy i hipogonadyzmem hipergonadotropowym. Siostry urodziły się dla rodziców, którzy są pierwszymi kuzynami. Analiza SNP i sekwencjonowanie całego egzonu wykazało obecność patogennego wariantu genu 8 utrzymywania minichromosomu (MCM8, c.446C> G; p.P149R) zlokalizowanego w regionie homozygotyczności, który był obecny u dotkniętych córek, ale nie w ich obrębie. niewinne siostry. Ponieważ MCM8 uczestniczy w rekombinacji homologicznej i naprawie pęknięć dsDNA, przetestowaliśmy fibroblasty od dotkniętych nimi osób pod kątem nadwrażliwości na przerwy chromosomalne. W porównaniu z fibroblastami od nienaruszonych córek, naprawa pęknięć chromosomowych była niedoborem fibroblastów od dotkniętych osób, prawdopodobnie z powodu zahamowania rekrutacji MCM8 p.P149R do miejsc uszkodzenia DNA. Nasze badanie identyfikuje autosomalne recesywne zaburzenie spowodowane mutacją MCM8, która przejawia się dysfunkcją endokrynną i niestabilnością genomu. Wprowadzenie Przedwczesna niewydolność jajników (POF) dotyka 1% <4% kobiet i definiowana jest jako przerwanie miesiączki przed 40 r.ż., z podwyższonym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) i niskim poziomem estradiolu w surowicy (1). Kobiety z POF mają brak miesiączki (pierwotny lub wtórny) i objawy hipoestrogeniczne (tj. Uderzenia gorąca, suchość pochwy, przedwczesna osteoporoza). POF jest genetycznie heterogenny (2), z kilkoma zidentyfikowanymi genami, może być idiopatyczny i niesympatyczny lub częścią zespołu genetycznego. Białka podtrzymujące minichromosomalne MCM2a7 uczestniczą w wydłużaniu replikacji DNA i tworzeniu kompleksu przedreplikacyjnego (3), ale nie były związane z ludzkimi zaburzeniami. MCM8 i jego fizyczny partner MCM9 są nowo odkrytymi członkami rodziny MCM i początkowo byli zaangażowani w replikację DNA (4). Pokazujemy, że autosomalny recesywny patogenny wariant w MCM8 może powodować POF i zwiększoną niestabilność genomu. Wyniki i dyskusja Trzy siostry (IV-1, IV-6 i IV-9) z rodzinnej rodziny przedstawiły kliniczną ocenę hipergonadotropowego pierwotnego braku miesiączki (ryc. 1A). Szczegółowe wyniki badań klinicznych podano w Tabeli dodatkowej (materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule: doi: 10.1172 / JCI78473DS1). Wszystkie 3 siostry mają normalny kariotyp 46, XX, podwyższone poziomy FSH, niemowlęce macicy i małe jajniki (dodatkowa Figura 1). Wtórne cechy seksualne były opóźnione [przypisy: schuring, acai berry 900 cena apteka, wartości odżywcze produktów ] [patrz też: szczepionka na meningokoki cena, dna moczanowa leczenie ziołami, wanted ścigani cda ]