Wpływ długołańcuchowych, nasyconych kwasów tłuszczowych na lepkość mikropęcherzyków i reakcję adrenokortykotropinową ludzkich komórek kory nadnerczy in vitro.

Adrenoleukodystrofia (ALD) i adrenomieloneuropatia są dziedzicznymi zaburzeniami, w których długołańcuchowe, nasycone kwasy tłuszczowe (LCFA) gromadzą się w różnych tkankach. Mechanizm, według którego LCFA powoduje dysfunkcję endokrynną i neurologiczną charakterystyczną dla tych chorób, zaproponowano w oparciu o odpowiedź ludzkich komórek kory nadnerczy na ACTH in vitro w obecności różnych kwasów tłuszczowych. Ludzkie komórki kory nadnercza hodowane w obecności 5 mikroM kwasów heksakozanowych (C26: 0) lub lignocerycznych (C24: 0) wykazywały zmniejszone wydzielanie kortyzolu stymulowane podstawową i stymulowaną ACTH w porównaniu z komórkami hodowanymi bez egzogennych kwasów tłuszczowych lub w obecności kwasu linolowego (C18 : 2). Pomiar polaryzacji fluorescencji wykazuje znaczny wzrost lepkości mikropęcherzyków komórek hodowanych w obecności LCFA. Postawiono hipotezę, że komórki eksponowane na LCFA mają zwiększoną lepkość mikropęcherzyków, w konsekwencji zmniejszając ich zdolność do reagowania na ACTH. Read more „Wpływ długołańcuchowych, nasyconych kwasów tłuszczowych na lepkość mikropęcherzyków i reakcję adrenokortykotropinową ludzkich komórek kory nadnerczy in vitro.”

Hamowanie usuwania mleczanu przez ciałka ketonowe w wątrobie szczurzej. Dowód na ilościowo ważną rolę transportera mleczanowego błony komórkowej w metabolizmie mleczanu.

Badaliśmy wpływ DL-3-hydroksymaślanu i acetooctanu na transport mleczanu do izolowanych hepatocytów i na usuwanie mleczanu w izolowanej perfundowanej wątrobie szczura. Ciała ketonowe hamowały transport mleczanu do izolowanych hepatocytów (maksimum, 35% przy stężeniach 10-20 mM). Usuwanie mleczanów i wytwarzanie glukozy przez perfundowane wątroby badano przed i po wprowadzeniu stałej infuzji hydroksymaślanu, acetooctanu lub odpowiedniej kontroli do żyły wrotnej w portalu. Usuwanie mleczanów było znacznie zahamowane w ciągu 10 s od pojawienia się wzrastających stężeń ciał ketonowych w ściekach. Obserwowano zmniejszone wytwarzanie glukozy. Read more „Hamowanie usuwania mleczanu przez ciałka ketonowe w wątrobie szczurzej. Dowód na ilościowo ważną rolę transportera mleczanowego błony komórkowej w metabolizmie mleczanu.”

Heterogenność hodowanych białaczkowych limfoidalnych komórek progenitorowych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) prekursorów komórek B.

Testy koloniczne przeprowadzono dla 50 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B (ALL). Stworzenie kolonii blastycznych obserwowano u 33 pacjentów, a skuteczność platerowania (PE) wykazała wyraźną zmienność między pacjentami, co wskazuje na wyraźną niejednorodność biologiczną na poziomie białaczkowych komórek progenitorowych. Warto zauważyć, że średnie PE prekursorów białaczkowych komórek B od pacjentów z pseudodiploidalnym lub prawie diploidalnym kariotypem ze strukturalnymi anomaliami chromosomowymi (SCA) było znacząco wyższe niż średnia PE w normalnych przypadkach diploidalnych lub hiperdiploidalnych. Wszyscy pacjenci, u których SCA obejmował 7 p13, 11q23-24 lub 12 p11-13, oraz pacjenci z chromosomem Philadelphia mieli wysokie wartości PE. Procent fazy S, ekspresja antygenu CD19 i stan nawrotu były również skorelowane z PE. Read more „Heterogenność hodowanych białaczkowych limfoidalnych komórek progenitorowych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) prekursorów komórek B.”

Wiązanie insuliny z monocytami u wyszkolonych sportowców: zmiany w stanie spoczynku i po wysiłku.

Wiązanie insuliny z monocytami badano u wyszkolonych sportowców (biegaczy długodystansowych) oraz u osób siedzących w stanie spoczynku w stanie spoczynku i po 3 godzinach ćwiczeń przy 40% maksymalnej mocy tlenowej. W spoczynku specyficzne wiązanie 125-I-insuliny z monocytami było o 69% wyższe u sportowców niż w siedzącym trybie kontroli i było skorelowane z maksymalną mocą tlenową. Wzrost wiązania insuliny był przede wszystkim spowodowany wzrostem zdolności wiązania. Podczas ostrego wysiłku, wiązanie insuliny spadło o 31% u sportowców, ale wzrosło o 35% w grupie kontrolnej. Zawodnicy mieli mniejszy spadek stężenia glukozy w osoczu i niższy współczynnik wymiany oddechowej podczas ćwiczeń niż kontrole. Read more „Wiązanie insuliny z monocytami u wyszkolonych sportowców: zmiany w stanie spoczynku i po wysiłku.”

Wpływ zmniejszonego dostarczania O2 do tkanki na stosunek mleczan: pirogronian we krwi

Eksperymenty przeprowadzono z wyszkolonymi, świadomymi psami z trwale wszczepionymi cewnikami wewnątrznaczyniowymi. U psów w stanie spoczynkowym podstawowym stężenie mleczanu (L) i pirogronianu (P) we krwi tętniczej zmieniało się z dnia na dzień, podczas gdy ich stosunek stężenia (L / P) pozostawał względnie stały. Natomiast zmniejszenie dostaw O2 tkanki wywołane przez ciężką przewlekłą niedokrwistość zwiększyło L / P we krwi tętniczej, konkretnie, tylko losowo towarzyszące zmiany w samych stężeniach mleczanu lub pirogronianu. Gdy ogólnoustrojowe spożycie O2 wzrosło gwałtownie w wyniku wysiłku mięśniowego, pojemność minutowa serca wzrosła, a zmiany we krwi L / P były małe i niespójne pomiędzy różnymi psami. Ale gdy dostarczanie O2 do tkanek było jednocześnie ograniczone przez niedokrwistość, L / P zwiększało się podczas wysiłku, a wielkość tego wzrostu była proporcjonalna do ciężkości niedokrwistości. Read more „Wpływ zmniejszonego dostarczania O2 do tkanki na stosunek mleczan: pirogronian we krwi”

Trib1 to gen związany z zawałem lipidów i mięśnia sercowego, który reguluje lipogenezę wątrobową i produkcję VLDL u myszy ad 6

Przyszłe badania będą musiały zidentyfikować oddziaływanie jądrowe Trib1 w hepatocytach i wyjaśnić ich funkcjonalne konsekwencje w odniesieniu do lipogenezy i produkcji VLDL. Podsumowując, GWAS zidentyfikował SNP w pobliżu TRIB1, aby wiązać się z poziomem TG w osoczu, LDL-C i HDL-C oraz ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Przed naszymi badaniami te stowarzyszenia nie zostały zwalidowane funkcjonalnie, a potencjalne mechanizmy nie były znane. Nasze badania na myszach potwierdzają, że ekspresja Trib1 w wątrobie reguluje poziomy VLDL i cholesterolu LDL w osoczu oraz poziomy TG. Co więcej, dostarczamy funkcjonalne dowody na istnienie mechanizmu leżącego u jego podstaw, a mianowicie, że wątrobowy Trib1 wpływa na ekspresję genów lipogennych i lipogenezę, z późniejszymi skutkami na produkcję VLDL i lipidy w osoczu. Read more „Trib1 to gen związany z zawałem lipidów i mięśnia sercowego, który reguluje lipogenezę wątrobową i produkcję VLDL u myszy ad 6”

Skierowana na PKC Interwencja łagodzi przewlekły ból w mysim modelu choroby sierpowatej ad

Naśladując ludzi za pomocą SCD, myszy TOW uzupełniają przełącznik hemoglobiny płodowej po urodzeniu (9). Homozygotyczne myszy TOW dla ludzkiego allelu S (hS / hS) pozostają żywe przez okres do 18 miesięcy, ale rozwijają rozległy sierp, ciężką niedokrwistość i uszkodzenia wielu narządów, podobne do tego, co obserwuje się w ludzkiej chorobie ( 10). W niniejszym badaniu humanizowany mysi model SCD TOW jest uznany za cenny model gryzonia do badania 2 charakterystycznych składników bólu (brak ciągłego bólu i wywoływanego bólu) w SCD i daje nam możliwość uzyskania wglądu w mechanizmy oparte na PKC. cele interwencji w przypadku przewlekłego bólu w SCD. Wyniki i dyskusja Jako dominujący objaw u pacjentów z SCD, ból ciągły lub niezwiązany rzadko jest badany w warunkach przedklinicznych. Read more „Skierowana na PKC Interwencja łagodzi przewlekły ból w mysim modelu choroby sierpowatej ad”

Mutacja przyrostu masy Med12 powoduje mięśniaki gładkie i niestabilność genomu

Mięśniaki gładkokomórkowe macicy są łagodnymi nowotworami, które mogą powodować ból, krwawienie i niepłodność u niektórych kobiet. Złożona kompleksowa podjednostka 12 (MED12) wariantów 2 eksonów jest związana z mięśniakami macicy; nie ustalono jednak przyczynowości wariantów MED12, ich genetycznego sposobu działania i ich roli w niestabilności genomu. Tutaj wygenerowaliśmy model myszy, który warunkowo eksprymuje wariant missensowy Med12 (c.131G> A) w macicy i wykazał, że sama ta zmiana promuje tworzenie i przerost mięśniaka macicy u myszy WT i zwierząt z macicznym mezenchymalnym specyficznym dla komórki Med12 usunięcie. W porównaniu ze zwierzętami WT, ekspresja Med12 c.131 G> A u warunkowych myszy Med12 (3O spowodowała wcześniejszy początek zmian mięśniaków gładkokomórkowych, które również miały większy rozmiar. Ponadto, mięśniaki gładkokomórkowe, Med12 c.131G> A odmiany o ekspresji ., rozwinęły rearanżacje chromosomalne. Read more „Mutacja przyrostu masy Med12 powoduje mięśniaki gładkie i niestabilność genomu”

Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni (LFS) jest zaburzeniem predyspozycji do raka wywołanym przez mutacje w linii płciowej w TP53, które mogą prowadzić do zwiększonego metabolizmu mitochondrialnego u pacjentów. Jednak implikacje zmienionej funkcji mitochondriów dla tworzenia się guzów w LFS są niejasne. Tutaj donieśliśmy, że genetyczne lub farmakologiczne zaburzenie oddychania mitochondrialnego poprawia przeżycie bez raka w mysim modelu LFS, który wyraża zmutowany p53. Mechanistycznie, zahamowanie funkcji mitochondriów zwiększyło autofagię i zmniejszyło nieprawidłową sygnalizację proliferacji wywołaną przez zmutowany p53. W badaniu pilotażowym pacjenci z LFS leczeni metforminą wykazywali spadek aktywności mitochondrialnej współistniejący z aktywacją sygnalizacji antyproliferacyjnej, odtwarzając w ten sposób skutki zaburzeń czynności mitochondrialnych obserwowanych u myszy LFS. Read more „Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni”

Ciągły wzrost funkcji receptora a5GABAA po uszkodzeniu pamięci pogarsza pamięć ad 7

Trwały wzrost prądu tonicznego może wywołać zmiany kompensacyjne, które przyczyniają się do odzyskania wydajności pamięci, biorąc pod uwagę, że plastyczność homeostatyczna została szeroko wykazana w hipokampie (26). Rzeczywiście, nasze wyniki sugerują, że takie zmiany kompensacyjne występują. Jeden tydzień po etomidacie, prąd toniczny i ekspresja na powierzchni komórki pozostawały podwyższone, podczas gdy plastyczność synaptyczna częściowo odzyskała i wydajność pamięci powróciła do linii podstawowej. Podsumowując, przedstawiliśmy dowody na to, jak uważamy, wcześniej nierozpoznany długoterminowy efekt znieczulenia ogólnego na. 5GABAAR. Read more „Ciągły wzrost funkcji receptora a5GABAA po uszkodzeniu pamięci pogarsza pamięć ad 7”