Ograniczenie podklasy i poliklonalność antygenu układowego tocznia rumieniowatego przeciwciało anty-Sm.

Przeciwciała anty-Sm są wysoce specyficznymi markerami do diagnostyki tocznia rumieniowatego układowego (SLE). Ta swoistość sugeruje, że immunoregulacja tych autoprzeciwciał odzwierciedlałaby podstawowe nieprawidłowości immunologiczne w tym zaburzeniu. Jako wskazówkę do tej immunoregulacji zbadaliśmy rozkład izotypów przeciwciał anty-Sm za pomocą enzymatycznych testów immunoabsorpcyjnych. Stwierdziliśmy, że odpowiedź anty-Sm jest wyraźnie ograniczona do izotypu łańcucha ciężkiego IgG1. Z drugiej strony, rozkład łańcucha lekkiego odzwierciedla to w normalnej surowicy, podczas gdy analiza ogniskowania izoelektrycznego nie wykazuje wzoru oligoklonalnego. Read more „Ograniczenie podklasy i poliklonalność antygenu układowego tocznia rumieniowatego przeciwciało anty-Sm.”

Hamowanie usuwania mleczanu przez ciałka ketonowe w wątrobie szczurzej. Dowód na ilościowo ważną rolę transportera mleczanowego błony komórkowej w metabolizmie mleczanu.

Badaliśmy wpływ DL-3-hydroksymaślanu i acetooctanu na transport mleczanu do izolowanych hepatocytów i na usuwanie mleczanu w izolowanej perfundowanej wątrobie szczura. Ciała ketonowe hamowały transport mleczanu do izolowanych hepatocytów (maksimum, 35% przy stężeniach 10-20 mM). Usuwanie mleczanów i wytwarzanie glukozy przez perfundowane wątroby badano przed i po wprowadzeniu stałej infuzji hydroksymaślanu, acetooctanu lub odpowiedniej kontroli do żyły wrotnej w portalu. Usuwanie mleczanów było znacznie zahamowane w ciągu 10 s od pojawienia się wzrastających stężeń ciał ketonowych w ściekach. Obserwowano zmniejszone wytwarzanie glukozy. Read more „Hamowanie usuwania mleczanu przez ciałka ketonowe w wątrobie szczurzej. Dowód na ilościowo ważną rolę transportera mleczanowego błony komórkowej w metabolizmie mleczanu.”

Heterogenność hodowanych białaczkowych limfoidalnych komórek progenitorowych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) prekursorów komórek B.

Testy koloniczne przeprowadzono dla 50 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B (ALL). Stworzenie kolonii blastycznych obserwowano u 33 pacjentów, a skuteczność platerowania (PE) wykazała wyraźną zmienność między pacjentami, co wskazuje na wyraźną niejednorodność biologiczną na poziomie białaczkowych komórek progenitorowych. Warto zauważyć, że średnie PE prekursorów białaczkowych komórek B od pacjentów z pseudodiploidalnym lub prawie diploidalnym kariotypem ze strukturalnymi anomaliami chromosomowymi (SCA) było znacząco wyższe niż średnia PE w normalnych przypadkach diploidalnych lub hiperdiploidalnych. Wszyscy pacjenci, u których SCA obejmował 7 p13, 11q23-24 lub 12 p11-13, oraz pacjenci z chromosomem Philadelphia mieli wysokie wartości PE. Procent fazy S, ekspresja antygenu CD19 i stan nawrotu były również skorelowane z PE. Read more „Heterogenność hodowanych białaczkowych limfoidalnych komórek progenitorowych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) prekursorów komórek B.”

Wpływ zmniejszonego dostarczania O2 do tkanki na stosunek mleczan: pirogronian we krwi

Eksperymenty przeprowadzono z wyszkolonymi, świadomymi psami z trwale wszczepionymi cewnikami wewnątrznaczyniowymi. U psów w stanie spoczynkowym podstawowym stężenie mleczanu (L) i pirogronianu (P) we krwi tętniczej zmieniało się z dnia na dzień, podczas gdy ich stosunek stężenia (L / P) pozostawał względnie stały. Natomiast zmniejszenie dostaw O2 tkanki wywołane przez ciężką przewlekłą niedokrwistość zwiększyło L / P we krwi tętniczej, konkretnie, tylko losowo towarzyszące zmiany w samych stężeniach mleczanu lub pirogronianu. Gdy ogólnoustrojowe spożycie O2 wzrosło gwałtownie w wyniku wysiłku mięśniowego, pojemność minutowa serca wzrosła, a zmiany we krwi L / P były małe i niespójne pomiędzy różnymi psami. Ale gdy dostarczanie O2 do tkanek było jednocześnie ograniczone przez niedokrwistość, L / P zwiększało się podczas wysiłku, a wielkość tego wzrostu była proporcjonalna do ciężkości niedokrwistości. Read more „Wpływ zmniejszonego dostarczania O2 do tkanki na stosunek mleczan: pirogronian we krwi”

Trib1 to gen związany z zawałem lipidów i mięśnia sercowego, który reguluje lipogenezę wątrobową i produkcję VLDL u myszy ad 6

Przyszłe badania będą musiały zidentyfikować oddziaływanie jądrowe Trib1 w hepatocytach i wyjaśnić ich funkcjonalne konsekwencje w odniesieniu do lipogenezy i produkcji VLDL. Podsumowując, GWAS zidentyfikował SNP w pobliżu TRIB1, aby wiązać się z poziomem TG w osoczu, LDL-C i HDL-C oraz ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Przed naszymi badaniami te stowarzyszenia nie zostały zwalidowane funkcjonalnie, a potencjalne mechanizmy nie były znane. Nasze badania na myszach potwierdzają, że ekspresja Trib1 w wątrobie reguluje poziomy VLDL i cholesterolu LDL w osoczu oraz poziomy TG. Co więcej, dostarczamy funkcjonalne dowody na istnienie mechanizmu leżącego u jego podstaw, a mianowicie, że wątrobowy Trib1 wpływa na ekspresję genów lipogennych i lipogenezę, z późniejszymi skutkami na produkcję VLDL i lipidy w osoczu. Read more „Trib1 to gen związany z zawałem lipidów i mięśnia sercowego, który reguluje lipogenezę wątrobową i produkcję VLDL u myszy ad 6”

Skierowana na PKC Interwencja łagodzi przewlekły ból w mysim modelu choroby sierpowatej cd

Dane analizowano za pomocą ANOVA, a następnie testu Dunnetta. Do analizy danych CPP zastosowano dwuczynnikową ANOVA (parowanie vs. leczenie) i test post hoc Bonferroni. Wyniki różnic analizowano za pomocą podwójnego testu t dla pary. *** P <0,001 vs. Read more „Skierowana na PKC Interwencja łagodzi przewlekły ból w mysim modelu choroby sierpowatej cd”

Mutacja przyrostu masy Med12 powoduje mięśniaki gładkie i niestabilność genomu

Mięśniaki gładkokomórkowe macicy są łagodnymi nowotworami, które mogą powodować ból, krwawienie i niepłodność u niektórych kobiet. Złożona kompleksowa podjednostka 12 (MED12) wariantów 2 eksonów jest związana z mięśniakami macicy; nie ustalono jednak przyczynowości wariantów MED12, ich genetycznego sposobu działania i ich roli w niestabilności genomu. Tutaj wygenerowaliśmy model myszy, który warunkowo eksprymuje wariant missensowy Med12 (c.131G> A) w macicy i wykazał, że sama ta zmiana promuje tworzenie i przerost mięśniaka macicy u myszy WT i zwierząt z macicznym mezenchymalnym specyficznym dla komórki Med12 usunięcie. W porównaniu ze zwierzętami WT, ekspresja Med12 c.131 G> A u warunkowych myszy Med12 (3O spowodowała wcześniejszy początek zmian mięśniaków gładkokomórkowych, które również miały większy rozmiar. Ponadto, mięśniaki gładkokomórkowe, Med12 c.131G> A odmiany o ekspresji ., rozwinęły rearanżacje chromosomalne. Read more „Mutacja przyrostu masy Med12 powoduje mięśniaki gładkie i niestabilność genomu”

Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni (LFS) jest zaburzeniem predyspozycji do raka wywołanym przez mutacje w linii płciowej w TP53, które mogą prowadzić do zwiększonego metabolizmu mitochondrialnego u pacjentów. Jednak implikacje zmienionej funkcji mitochondriów dla tworzenia się guzów w LFS są niejasne. Tutaj donieśliśmy, że genetyczne lub farmakologiczne zaburzenie oddychania mitochondrialnego poprawia przeżycie bez raka w mysim modelu LFS, który wyraża zmutowany p53. Mechanistycznie, zahamowanie funkcji mitochondriów zwiększyło autofagię i zmniejszyło nieprawidłową sygnalizację proliferacji wywołaną przez zmutowany p53. W badaniu pilotażowym pacjenci z LFS leczeni metforminą wykazywali spadek aktywności mitochondrialnej współistniejący z aktywacją sygnalizacji antyproliferacyjnej, odtwarzając w ten sposób skutki zaburzeń czynności mitochondrialnych obserwowanych u myszy LFS. Read more „Hamowanie oddychania mitochondrialnego zapobiega rakowi w mysim modelu zespołu Li-Fraumeni”

Sekwencjonowanie exome ujawnia mutację MCM8, która jest przyczyną niewydolności jajników i niestabilności chromosomów

Przedwczesna niewydolność jajników (POF) jest heterogennym zaburzeniem genetycznym i fenotypowym, obejmującym osoby z objawami od początkowego braku miesiączki do utraty czynności menstruacyjnej przed 40. rokiem życia. POF przedstawia hipogonadyzm hipergonadotropowy i może być częścią zespołu lub występować w izolacji. Tutaj badaliśmy 3 siostry z pierwotnym brakiem miesiączki, niedoczynnością tarczycy i hipogonadyzmem hipergonadotropowym. Siostry urodziły się dla rodziców, którzy są pierwszymi kuzynami. Read more „Sekwencjonowanie exome ujawnia mutację MCM8, która jest przyczyną niewydolności jajników i niestabilności chromosomów”